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        雙(α-呋喃甲酸)氧釩合成方法的改進及抗癌作用研究

        李雪 高麗輝 高安麗 姜婧 巨少英 余娟

        引用本文:
        Citation:

        雙(α-呋喃甲酸)氧釩合成方法的改進及抗癌作用研究

          作者簡介: 李雪(1996?),女,河南三門峽,在讀研究生,主要研究鉑族金屬均相催化劑;
          通訊作者: 高安麗, gaoanli@126.com
        • 中圖分類號: O614.51

        An improved method for synthesis of bis (α-furancarboxylato) oxovanadium and its anticancer activity

          Corresponding author: GAO An-li, gaoanli@126.com ;
        • CLC number: O614.51

        • 摘要: 通過優化和改進,獲得一種合成雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)的新方法,產率達93%,鋇的含量小于10 mg/kg,元素分析和結構分析與VO(C5H3O3)2·2H2O吻合. 運用標準MTT法測試了BFOV分別對A549(人肺癌細胞株)、SKOV3(人卵巢癌細胞株)和耐受順鉑的A549/DPP、SKOV3/DPP生長的抑制活性. 此外,還使用MTT法試驗了它對Beas-2B(人肺正常上皮細胞株)的毒性以及對小鼠的急性毒性. 結果表明,BFOV的水溶性好、水溶液穩定性高,不但對人癌細胞株A549和SKOV3具有很強的抑制作用,IC50小于順鉑或與順鉑相當,且對順鉑耐受的人癌細胞株A549/DPP和 SKOV3/DPP具有更強的抑制活性,可以克服順鉑的耐藥性. 同時,它對人體正常細胞Beas-2B的毒性和對小鼠的急性毒性均小于順鉑. 因此,雙(α-呋喃甲酸)氧釩可作為抗癌藥物,值得進一步研究和評價.
        • 圖 1  VO(C5H3O3)2(BFOV)的結構式

          Figure 1.  The structure of VO(C5H3O3)2 (BFOV)

          表 1  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)抑制癌細胞生長的IC50

          Table 1.  The IC50 of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV) inhibiting cancer cell growth

          測試樣品作用時間/hIC50/(μmol·L?1) (mean ±SD,n=3)
          A549SKOV3A549/DDPSKOV3/DDP
          BFOV 48 7.42±1.80 2.07±0.24 3.11±0.40 1.59±0.65
          72 4.25±0.35 1.25±0.02 1.90±0.23 0.29±0.01
          順鉑 48 8.67±1.41 6.38±2.86 26.88±3.05 18.88±2.95
          72 6.12±1.28 3.75±0.49 16.53±2.88 13.73±2.85
          下載: 導出CSV

          表 2  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)抑制正常肺細胞生長的IC50t=72 h,n=3)

          Table 2.  The IC50 of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV) inhibiting the growth of normal lung cells (t=72 h, n=3)

          測試樣品IC50/(μmol·L?1) (mean ±SD)對癌細胞的選擇性(SI) IC50(正常細胞)/IC50(癌細胞)
          Beas-2BA549
          BFOV16.01±2.794.25±0.353.76
          順鉑2.60±0.756.12±1.28/
          下載: 導出CSV

          表 3  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)急性毒性

          Table 3.  Acute toxicity of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV)

          測試樣品LD10/(mg·kg?1)LD50/(mg·kg?1)
          BFOV17.122.3
          順鉑11.518.1
          下載: 導出CSV
          幸运快三
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        • 網絡出版日期:  2020-11-16

        雙(α-呋喃甲酸)氧釩合成方法的改進及抗癌作用研究

          作者簡介:李雪(1996?),女,河南三門峽,在讀研究生,主要研究鉑族金屬均相催化劑
          通訊作者: 高安麗, gaoanli@126.com
        • 1. 昆明貴金屬研究所 稀貴金屬綜合利用新技術國家重點實驗室,云南 昆明 650106
        • 2. 昆明醫科大學 生物醫學工程研究中心,云南 昆明 650500

        摘要: 通過優化和改進,獲得一種合成雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)的新方法,產率達93%,鋇的含量小于10 mg/kg,元素分析和結構分析與VO(C5H3O3)2·2H2O吻合. 運用標準MTT法測試了BFOV分別對A549(人肺癌細胞株)、SKOV3(人卵巢癌細胞株)和耐受順鉑的A549/DPP、SKOV3/DPP生長的抑制活性. 此外,還使用MTT法試驗了它對Beas-2B(人肺正常上皮細胞株)的毒性以及對小鼠的急性毒性. 結果表明,BFOV的水溶性好、水溶液穩定性高,不但對人癌細胞株A549和SKOV3具有很強的抑制作用,IC50小于順鉑或與順鉑相當,且對順鉑耐受的人癌細胞株A549/DPP和 SKOV3/DPP具有更強的抑制活性,可以克服順鉑的耐藥性. 同時,它對人體正常細胞Beas-2B的毒性和對小鼠的急性毒性均小于順鉑. 因此,雙(α-呋喃甲酸)氧釩可作為抗癌藥物,值得進一步研究和評價.

        English Abstract

        • 在臨床常用的70多種抗癌藥物中,以順鉑為代表的鉑類藥物占有重要的位置,已廣泛用于肺癌、卵巢癌、結腸癌等常見腫瘤的一線治療,約占所有癌癥化療方案中的50%[1-4]. 盡管如此,目前鉑類抗癌藥物的臨床應用還存在兩大障礙:毒副反應和出現耐藥性. 在化療過程中,癌細胞對既往使用過的鉑類藥物不敏感、產生耐藥性,而耐藥性的產生降低藥物的療效,導致用藥劑量的增加,這又加重了藥物的毒副反應,最終造成化療的失敗[5-7]. 因此,尋找能克服或降低癌細胞耐藥的新型無機抗癌藥物一直是抗癌藥物研究的重要方向之一.

          釩是人體必需的微量元素,早在1985年加拿大科學家McNeill發現釩的化合物在葡萄糖的代謝過程中起著重要作用,具有多樣化的生物學效應,尤其是類胰島素效應. 2005年由加拿大British Columbia 大學研制的有機釩抗糖尿病藥物雙(乙基麥芽糖酚)氧釩(BEOV)作為第一個釩類藥物在英國進入Ⅰ期臨床試驗[8],2007年11月BEOV作為口服胰島素調節劑在美國進入Ⅱ期臨床試驗[9-11]. 2008年我國北京大學王夔院士團隊和南開大學閆世平教授團隊等在這方面的研究也取得了重要進展[12]. 然而,國內外關于釩的抗癌作用的研究和報道較少. 1965年J Kieler等首次研究表明釩鹽具有抗腫瘤作用[13],2000年美國Parker Hughes Institute提出釩(Ⅳ)配合物和順鉑均能與核DNA相互作用的觀點,研究表明它們的作用位點不同,順鉑是通過共價鍵配位到DNA上嘌呤環的第7位氮原子上,釩是和核苷酸磷酸基團相互作用而打斷Watson-Crick氫鍵[14-16]. 與此同時,美國的其他團隊例如俄亥俄大學醫學院內科學系合成并評價了一些釩的化合物,但均未發現優于順鉑的釩類化合物,研究進展相對比較緩慢[17,18].

          雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV,圖1)為筆者項目組合成的一種新型釩配合物,它是以糠醛在人體內的代謝產物α-呋喃甲酸為配體的有機釩配合物,為非離子型配合物. 前期研究表明BFOV對四氧嘧啶和STZ誘導的1型糖尿病動物、高脂高糖+小劑量STZ誘導的2型糖尿病動物,均能明顯降低其血糖、促進糖原合成和改善脂代謝紊亂,而且雙(α-呋喃甲酸)氧釩的毒性明顯低于國外正在臨床試驗的同類化合物 BEOV,且連續灌胃給予20 mg·kg?1(有效劑量)后,大鼠出現毒副反應和釩在體內的積累明顯低于BEOV,顯示出一定的優越性[19-25].

          圖  1  VO(C5H3O3)2(BFOV)的結構式

          Figure 1.  The structure of VO(C5H3O3)2 (BFOV)

          基于雙(α-呋喃甲酸)氧釩具有較好的水溶性和較低的毒副作用,我們在研究和評價其作為糖尿病藥物的成藥性時,開展了抗癌作用研究,并通過定量加入碳酸鋇、檢查反應終點和冷凍干燥除去溶劑(水)等手段對原來的合成方法進行改進,以提高產率和產品的純度,滿足生物學試驗時靜脈給藥的要求. 本文將報告雙(α-呋喃甲酸)氧釩合成的新方法,抗癌活性,特別是對順鉑耐藥細胞株的活性以及對癌細胞的選擇性和初步毒性.

          • 紫外光譜用島津MPS 2 2000型紫外可見分光光度計測定. 核磁共振氫譜用BRUKER AM 2400超導核磁測定(四價釩為d1,屬于順磁性的化合物,會影響核磁測定,因此不采用核磁氫譜來解析其結構). 紅外光譜用美國Nicolet 170 SXFT 2 IR光譜儀測定,KBr壓片法. 質譜用VG AutoSpec 3000質譜儀測定. 元素分析:C,H分析采用意大利Carlo 2 Erba1106型元素分析儀測定;V的含量采用經典的EDTA滴定法測定. 所有試劑均為市售A.R.級.

            癌細胞株A549、A549/DDP、SKOV3、SKOV3/DDP和肺正常上皮細胞株Beas-2B均購自美國ATCC. ICR小鼠,雌雄各半,50只,體重18~22 g,由成都達碩實驗動物有限公司提供,動物生產許可證號:SCXK(川)2008-24. AL204電子天平:梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司;GL-88B漩渦混合器:海門市其林貝爾儀器制造有限公司.

          • 稱取22.4 g(0.2 mol)α-呋喃甲酸,溶于150 mL水中,加入碳酸鋇(19.7 g, 0.1 mol),在45 ℃下反應5 h,得到無色的清亮溶液. 準確取儲備的1.0 mol/L VOSO4溶液102 mL(相當于0.102 mol,過量1%),與上述溶液在室溫下混合并攪拌反應至用硫酸鈉檢查不到有游離的鋇離子存在為止,這步反應一般需要3~4 h. 過濾除去生成BaSO4,母液冷凍干燥得到綠色的雙(α-呋喃甲酸)氧釩晶狀粉末約30 g,產率93%. 經元素分析、紅外、質譜鑒定符合確定的結構式. UV-vis(H2O) λmax (nm): 243(л→л*), 767 (2T2g2Eg); IR (KBr, cm?1)ν: 1630 (νas,COO-), 1383(νs,COO-), 996 (V=O), 557(V―O); FAB-MS (m/z): 289 (M+); Anal. Calcd for VO (C5H3O3)2?2H2O: C 36.86, H 0.01, V 15.65; found C 36.92, H 0.03, V, 15.69. 樣品中殘留的鋇采用電感耦合等離子發射光譜法(ICP-AES)測定,含量為8.5 mg/kg.

          • 以水為溶媒、以順鉑(cisplatin)為陽性對照藥品,采用標準MTT法測定雙(α-呋喃甲酸)氧釩對人非小細胞肺癌細胞株A549和人卵巢癌細胞株SKOV3生長的抑制作用,平行測定3次,藥物與癌細胞的作用時間分別為48 h和72 h. 計算藥物抑制癌細胞生長的半數濃度IC50. 采用同樣的試驗方法,測定雙(α-呋喃甲酸)氧釩對耐受順鉑的人非小細胞肺癌細胞株A549/DDP、人卵巢癌細胞株SKOV3/DDP生長的抑制作用.

          •  ?。?)對人正常肺上皮細胞的毒性測定. 以水為溶媒、以順鉑(cisplatin)為陽性對照藥品,采用標準MTT法測定雙(α-呋喃甲酸)氧釩對人肺支氣管上皮細胞Beas-2B生長的抑制作用,計算半數抑制濃度IC50,平行測定3次,藥物與細胞的作用時間為72 h.

            (2)對小鼠的急性毒性測定. 選擇健康的昆明小鼠50只,雄雌各一半,體重在18~22 g,隨機分為5組,每組10只,給藥前動物禁食約8 h,雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)用5%葡萄糖溶液溶解,動物按0.2 mL/10 g體重進行小鼠尾靜脈給藥,給藥后連續觀察14 d動物的中毒反應和死亡情況,并計算藥物的半致死量LD10、LD50.

            另外,選擇健康的昆明小鼠50只,雄雌各一半,體重在18~22 g,隨機分為5組,每組10只,給藥前動物禁食約8 h,順鉑(cisplatin)用生理鹽水溶解,動物按0.2 mL/10 g體重進行小鼠尾靜脈給藥,給藥后連續觀察14 d動物的中毒反應和死亡情況,并計算藥物的半致死量LD10、LD50.

          • 采用如1.1所述的方法合成出雙(α-呋喃甲酸)氧釩,因為鋇離子注射給藥對動物和人均具有高毒性. 與文獻[25]相比,本合成過程中增加了對反應終點的觀察和鋇殘留量的控制. 同時,采用冷凍干燥技術,在低溫下將溶劑(水)升華出去,以避免采用減壓蒸餾時過高的溫度使部分釩氧化成+5價. 改進后,產品的產率和純度均有所提高,產率由原先的81%提高到了93%,產品中鋇的殘留量小于10 mg/kg.

          • 雙(α-呋喃甲酸)氧釩和順鉑對人肺癌細胞株A549和人卵巢癌細胞株SKOV3的生長均有很好的抑制作用,且呈現良好的量效關系和時效關系. 如表1的結果所示,在兩個作用時間下,BFOV對SKOV3的半數抑制濃度IC50 均小于順鉑,對A549的IC50與順鉑相當. 特別是它對耐受順鉑的A549和SKOV3(耐藥指數約3~4)有更高的抑制活性,72 h作用時間的IC50 分別是1.19 μmol/L和0.29 μmol/L,可以完全對抗癌細胞對順鉑耐藥,結果顯示可能存在與順鉑不一樣的抗癌機制.

            測試樣品作用時間/hIC50/(μmol·L?1) (mean ±SD,n=3)
            A549SKOV3A549/DDPSKOV3/DDP
            BFOV 48 7.42±1.80 2.07±0.24 3.11±0.40 1.59±0.65
            72 4.25±0.35 1.25±0.02 1.90±0.23 0.29±0.01
            順鉑 48 8.67±1.41 6.38±2.86 26.88±3.05 18.88±2.95
            72 6.12±1.28 3.75±0.49 16.53±2.88 13.73±2.85

            表 1  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)抑制癌細胞生長的IC50

            Table 1.  The IC50 of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV) inhibiting cancer cell growth

          • 表2為雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)和順鉑對人肺正常上皮細胞(Beas-2B)生長的影響,BFOV和順鉑與Beas-2B作用72 h后半數濃度IC50分別為16.0 μmol/L和2.61 μmol/L,BFOV對正常細胞的毒性小于順鉑,比較與對癌細胞的IC50可知,BFOV對癌細胞具有一定的選擇性.

            測試樣品IC50/(μmol·L?1) (mean ±SD)對癌細胞的選擇性(SI) IC50(正常細胞)/IC50(癌細胞)
            Beas-2BA549
            BFOV16.01±2.794.25±0.353.76
            順鉑2.60±0.756.12±1.28/

            表 2  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)抑制正常肺細胞生長的IC50t=72 h,n=3)

            Table 2.  The IC50 of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV) inhibiting the growth of normal lung cells (t=72 h, n=3)

          • 表3為采用常規方法測定的雙(α-呋喃甲酸)氧釩和順鉑對小鼠的急性毒性數據,從LD10和LD50數據來看,BFOV的數據分別17.1 mg/kg和22.3 mg/kg,這兩組數據分別均大于順鉑的對應值,說明靜脈注射給藥雙(α-呋喃甲酸)氧釩的急性毒性小于順鉑.

            測試樣品LD10/(mg·kg?1)LD50/(mg·kg?1)
            BFOV17.122.3
            順鉑11.518.1

            表 3  雙(α-呋喃甲酸)氧釩(BFOV)急性毒性

            Table 3.  Acute toxicity of bis (α-furanoic acid) vanadyl (BFOV)

          • 本文提出了改進的雙(α-呋喃甲酸)氧釩的合成方法,具有產率高且產品純度好的優點. 雙(α-呋喃甲酸)氧釩對人肺癌細胞A549和人卵巢癌細胞SKOV3有很強的抑制作用,對人卵巢癌SKOV3的抑制活性,明顯高于順鉑,并且對耐受順鉑的肺癌細胞(A549/DDP)和卵巢癌細胞(SKOV3/DPP)也具有高的抑制活性. 同時,它對人正常細胞(Beas-2B)的毒性和對小鼠的急性毒性均小于順鉑,顯示出一定的應用前景. 目前,雙(α-呋喃甲酸)氧釩作為抗癌藥物的用途已獲得國家發明專利授權(CN103599107B),下一步我們將在體內試驗它的抗癌效果和研究其抗癌機制.

        參考文獻 (25)

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