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        非甾體抗炎藥酮洛芬的合成

        金文斐 余劉東 李泓江 袁明偉 李宏利 江登榜 袁明龍 蔣琳

        引用本文:
        Citation:

        非甾體抗炎藥酮洛芬的合成

          作者簡介: 金文斐(1995?),女,山東人,碩士生,主要研究有機合成. E-mail: JWF950326@163.com;
          通訊作者: 蔣琳, jianglin_1981@163.com
        • 中圖分類號: O621.3

        Synthesis of non-steroidal anti-inflammatory drug—ketoprofen

          Corresponding author: JIANG Lin, jianglin_1981@163.com
        • CLC number: O621.3

        • 摘要: 酮洛芬是一種藥效優良,副作用小的非甾體抗炎藥,臨床上廣泛用于消除各類炎癥和疼痛. 針對傳統工藝選擇性差、操作繁瑣等問題,以3-碘苯甲酸為起始原料,經過與苯的傅克?;?、與丙二酸二乙酯催化偶聯、甲基化、Krapcho脫酯基反應、酯水解共5步反應合成酮洛芬,總產率為58%. 改進的合成方法反應條件溫和、化學選擇性好、操作簡便,具有較好的工業化應用前景.
        • 圖 1  酮洛芬的化學結構

          Figure 1.  Chemical structure of ketoprofen

          圖 2  代表性的酮洛芬合成路線

          Figure 2.  Representative synthetic routes of ketoprofen

          圖 3  酮洛芬的合成路線設計

          Figure 3.  Synthetic route design of ketoprofen

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        • 加載中
        圖(3)
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        出版歷程
        • 收稿日期:  2020-05-25
        • 錄用日期:  2020-07-28
        • 網絡出版日期:  2020-09-30

        非甾體抗炎藥酮洛芬的合成

          作者簡介:金文斐(1995?),女,山東人,碩士生,主要研究有機合成. E-mail: JWF950326@163.com
          通訊作者: 蔣琳, jianglin_1981@163.com
        • 云南民族大學 化學與環境學院,生物基材料綠色制備技術國家地方聯合工程研究中心,云南 昆明 650504

        摘要: 酮洛芬是一種藥效優良,副作用小的非甾體抗炎藥,臨床上廣泛用于消除各類炎癥和疼痛. 針對傳統工藝選擇性差、操作繁瑣等問題,以3-碘苯甲酸為起始原料,經過與苯的傅克?;?、與丙二酸二乙酯催化偶聯、甲基化、Krapcho脫酯基反應、酯水解共5步反應合成酮洛芬,總產率為58%. 改進的合成方法反應條件溫和、化學選擇性好、操作簡便,具有較好的工業化應用前景.

        English Abstract

        • 酮洛芬(ketoprofen),又名酮基布洛芬,化學名為α-甲基-3-苯甲?;揭宜?,結構如圖1所示,屬2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥物. 該化合物分子中含有一個手性中心,產生一對對映異構體,其中,右旋酮洛芬作為抗炎抗風濕的藥效成分,而左旋酮洛芬幾乎無藥理活性,臨床以外消旋體供藥為主[1]. 酮洛芬由法國Rhone-Poulenc公司研發并于1973年首次在法國上市,作用機制主要是通過抑制體內環氧合酶、脂氧化酶的生物活性,減少致炎物質前列腺素、白三烯的合成,從而產生良好的解熱、鎮痛以及抗炎作用. 酮洛芬臨床上適用于治療各類關節炎和術后、癌癥疼痛,與同類藥物布洛芬、萘普生等相比,具有藥效強、劑量小、耐受性好、口服易吸收等優點[2].

          圖  1  酮洛芬的化學結構

          Figure 1.  Chemical structure of ketoprofen

          酮洛芬的化學結構包含二苯甲酮和α-取代的丙酸側鏈兩部分,已報道的合成方法多數是以間位甲基或鹵素(Cl, Br)取代的苯甲酸為起始原料,經傅克反應合成二苯甲酮片段,再通過苯環間位的甲基或鹵素的化學轉化拼合側鏈部分(圖2). 如:苯乙腈法經3-甲基二苯甲酮的芐位鹵代、氰基取代、甲基化、水解得到(路線1)[3];3-苯甲?;揭彝◤?-溴二苯甲酮經格氏反應、Darzen反應、氧化得到(路線2)[4];丙二酸二乙酯法從3-溴二苯甲酮經偶聯、芐位甲基化、水解、脫羧反應得到(路線3)[5]. 此外,文獻報道的合成方法還包括1,2-芳基遷移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9],等. 迄今為止,雖然酮洛芬的合成路線較多[10, 11],但仍然存在各種缺點,例如:苯乙腈法需要用劇毒的氰化試劑,另外,芐位甲基化時易形成單取代和二取代的混合物,使得后續難分離[4, 12];3-苯甲?;揭彝ㄓ酶袷戏磻铣?-乙?;郊淄枰A先保護底物中的羰基,且格氏反應條件嚴苛,操作繁瑣;1,2-芳基遷移法采用四乙酸鉛作重排試劑,易造成藥物中重金屬殘留;苯胺法、苯乙烯法用氧化反應生成二苯甲酮的羰基,存在潛在的火災爆炸危險性,因此,傳統工藝面臨創新和優化的壓力.

          圖  2  代表性的酮洛芬合成路線

          Figure 2.  Representative synthetic routes of ketoprofen

          綜合考慮已報道方法的優、缺點,我們選擇對丙二酸二乙酯法進行以下改進和優化:①采用碘化亞銅為催化劑,2-苯基苯酚為配體,通過偶聯反應合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(2);②碳酸鉀作堿,采用相轉移反應條件實現化合物2的芐位甲基化;③采用Krapcho反應脫酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸側鏈. 設計的合成路線如圖3所示.

          圖  3  酮洛芬的合成路線設計

          Figure 3.  Synthetic route design of ketoprofen

          • Optimelt全自動熔點儀(美國Stanford大學研究所);BrukerAvance-II 400 MHz型核磁共振儀(德國Bruker公司);IS10型傅里葉變換紅外光譜儀(美國Nicolet公司);LTQ-Orbitrap XL高分辨質譜儀(美國Thermo Fisher Scientific公司);Finnigan LCQDECA型液質聯用儀(美國Thermo Finnigan公司).

            3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸銫、碘化亞銅、氯化鈉等所用試劑均為市售分析純或化學純,購買自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.

          • 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于200 mL二氯甲烷(DCM),室溫下加入氯化亞砜(34.8 mL, 0.48 mol)和0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺,回流反應4 h,減壓濃縮,殘余物溶于100 mL苯,于0 °C下分批加入三氯化鋁(186.6 g, 1.4 mol),升溫至60 °C反應5 h,將反應液倒入100 g碎冰和60 mL濃鹽酸的混合物中進行淬滅,分離有機相,水相用適量乙酸乙酯分2次萃取,合并有機相,用飽和碳酸氫鈉洗至中性,再用飽和食鹽水洗1次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑,殘余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶劑重結晶,得淡黃色固體107.8 g,為3-碘二苯甲酮(1),產率:88%. m.p. 41~42 °C(文獻值[13] 41~42 °C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63~7.59 (m, 1H), 7.51~7.48 (m, 2H), 7.24~7.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1, 129.3, 128.6, 94.2.

          • 500 mL圓底燒瓶中依次加入碘化亞銅(3.3 g, 17.5 mmol),2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol),碳酸銫(228.1 g, 0.70 mol),氬氣保護下,依次加入100 mL無水四氫呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol),于70 °C避光反應24 h,反應液冷卻至室溫,加入100 mL飽和氯化銨淬滅反應,乙酸乙酯提取3次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑,得淡黃色液體102.1 g,為2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(2)的粗品,可不經純化直接用于下步反應. 化合物2的結構表征數據與文獻[14]報道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82~7.76 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61~7.57 (m, 1H), 7.51~7.47 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.26~4.18 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 167.9, 137.9, 137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7, 128.5, 62.2, 57.9, 14.1.

          • 100 mL水中加入碳酸鉀(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化銨(9.7 g, 0.03 mol),轉移至上步反應所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作純品計)的200 mL甲苯溶液中. 加熱至60 °C,攪拌下向反應瓶中緩慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀釋液,約40 min滴加完,60 °C反應8 h,反應液冷卻至室溫,分離有機相,用10%氨水洗3次,飽和食鹽水洗至中性,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑,得淡黃色液體95.7 g,為2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(3)的粗品,可不經純化直接用于下步反應. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56~7.53 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 3H), 4.24~4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2, 13.9; IR (KBr)ν: 2981, 1734, 1661, 1449, 1284, 1179, 1078, 721 cm?1; ESI-HRMS m/z: C21H22O5[M+Na]+計算值377.1365, 測定值 377.1362.

          • 上步反應所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol,作純品計)溶于80 mL二甲基亞砜,加入氯化鈉(31.5 g, 0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C反應約6 h,冷卻至室溫,加入100 mL水,乙酸乙酯提取3次,合并有機相,再用適量水洗3次,飽和食鹽水洗1次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑,殘余物經硅膠快速柱層析純化(石油醚-乙酸乙酯 體積比15:1),得淡黃色液體67.8 g,為α-甲基-(3-苯甲?;?苯乙酸乙酯(4),產率:69% (以化合物1摩爾數計,共計3步反應),化合物4的結構表征數據與文獻[9]報道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44~7.39 (m, 2H), 7.34~7.28(m, 3H), 4.02~3.93 (m, 2H), 3.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9, 137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 61.0, 45.4, 18.6, 14.2.

          • 化合物4(67.8 g, 0.24 mol)溶于100 mL乙醇,將NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL乙醇,0 °C下滴加到反應液中,10 min滴完,0 °C反應約30 min,TLC監測化合物4轉化情況. 轉化完全后向反應液中滴加濃度為2 mol/L的稀鹽酸,調節反應液pH至強酸性,加入乙酸乙酯和水進行萃取,水相再用乙酸乙酯提取2次,合并有機相,食鹽水洗1次,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮溶劑,待殘余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶劑重結晶,得白色固體58.5 g,為目標產物酮洛芬,產率:96%. m.p. 93~94 °C(文獻[11]: 93.7~95.2 °C). 目標產物的結構表征數據與文獻[15]報道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81~7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61~7.56 (m, 2H), 7.50~7.43 (m, 3H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.0, 179.4, 141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8, 127.6, 44.2, 18.3; ESI-MS m/z: 255 [M+H]+.

          • 丙二酸二乙酯法以亞銅鹽催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶聯,生成中間體2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(2). 傳統方法中溴化亞銅用量多達1.5倍量比,而丙二酸二乙酯用量為2.5倍量比且需要預制成鈉鹽. 改進的合成工藝采用活性更強的3-碘二苯甲酮為原料,在碘化亞銅為催化劑,2-苯基苯酚為配體,碳酸銫作堿的催化體系中反應,大大減少了亞銅鹽和丙二酸二乙酯的用量(分別為0.025倍量比和1倍量比),且丙二酸二乙酯不需要預先成鹽,簡化合成步驟的同時也節約了反應原料.

          • 由于雙酯基的活化效應,2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(2)的芐位具有較高的反應活性,改進的合成方法采用相轉移反應實現芐位甲基化,用碳酸鉀代替傳統方法中的氫化鈉,反應條件溫和,操作更安全.

          • 傳統方法從2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯(3)合成酮洛芬側鏈時采用先水解,再加熱脫羧的順序,水解生成的羧酸根高溫下易和二苯甲酮的羰基縮合. 改進的合成方法采用Krapcho反應脫酯基、再水解的順序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低溫下,只要水解完全后及時酸化,即可很好地避免縮合副反應的發生.

          • 以3-碘苯甲酸為起始原料,經過傅克?;?、催化偶聯、芐位甲基化、Krapcho脫酯基、酯水解共5步反應合成非甾體抗炎藥酮洛芬,總產率為58%. 優化后的合成方法與傳統方法相比,具有化學選擇性好、操作簡便、反應條件溫和、原子經濟性較高的優點,具有較好的工業化應用前景.

        參考文獻 (15)

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