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        培氟沙星均三唑硫醚類化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究與分子設計

        馮惠 王曉輝 王菊 馮長君

        引用本文:
        Citation:

        培氟沙星均三唑硫醚類化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究與分子設計

          作者簡介: 馮 惠(1985?),女,江蘇人,博士生,講師,主要研究藥物構效關系;
          通訊作者: 馮長君, fengcj@xzit.edu.cn
        • 中圖分類號: R979; R911

        3D-QSAR study and molecular design of anti-proliferative activity for pefloxacin isoriazole sulfide derivatives to human leukemia cells

          Corresponding author: FENG Chang-jun, fengcj@xzit.edu.cn
        • CLC number: R979; R911

        • 摘要: 基于比較分子力場分析(CoMFA)方法建立24種培氟沙星均三唑硫醚衍生物對人白血病細胞(HL60)抗增殖活性(pM)的三維定量構效關系(3D-QSAR). 訓練集中20個化合物用于建立預測模型,測試集10個化合物(含模板分子22及新設計的5個分子)作為模型驗證. 已建立的3D-QSAR模型的交叉驗證系數(Rcv2)、非交叉驗證系數(R2)分別為0.436、0.903,說明所建模型具有較強的穩定性和良好的預測能力. 該模型中立體場、靜電場貢獻率依次為71.8%、28.2%,表明影響抗增殖活性(pM)的主要因素是在苯環的3,4-位上引入小體積的負電性基團. 基于三維等勢圖,設計了5個具有較高抗增殖活性的分子,有待醫學實驗驗證.
        • 圖 1  培氟沙星均三唑硫醚衍生物分子的基本結構

          Figure 1.  Basic structure of pefloxacin isotriazole sulfide derivative molecules

          圖 2  訓練集與測試集的疊合圖

          Figure 2.  The plots of all the aligned molecules in training set(a) and test set(b)

          圖 3  CoMFA模型的立體場與靜電場等勢圖

          Figure 3.  CoMFA contour maps. (a) steric field; (b) electrostatic field

          表 1  培氟沙星均三唑硫醚衍生物分子結構與抗增殖活性(pM)

          Table 1.  The molecular structures and anti-liver cancer activity (pM) of pefloxacin isotriazole sulfide derivatives

          序號RXIC50[3]pM測試pM預測
          1HO48.34.3164.426
          24-CH3OO43.44.3634.317
          3*2-CH3OO34.24.4664.650
          44-OHO28.34.5484.475
          52-OHO26.84.5724.624
          63,4-OCH2OO45.34.3444.337
          73,4-(CH3O)2O42.84.3694.275
          83-CH3O-4-OHO25.84.5894.588
          9*4-CH3O45.84.3394.088
          104-FO19.34.7154.646
          114-ClO45.24.3454.438
          124-NO2O48.74.3134.356
          13HNNHCSNH227.64.5594.772
          144-CH3ONNHCSNH220.64.6864.756
          152-CH3ONNHCSNH211.64.9364.892
          16*4-OHNNHCSNH26.55.1875.015
          172-OHNNHCSNH25.25.2845.316
          183,4-OCH2ONNHCSNH222.84.6424.703
          193,4-(CH3O)2NNHCSNH220.74.6844.714
          203-CH3O-4-OHNNHCSNH24.75.3285.334
          214-CH3NNHCSNH218.64.7314.504
          22a4-FNNHCSNH24.55.3475.149
          23*4-ClNNHCSNH223.54.6294.796
          244-NO2NNHCSNH220.44.6914.739
          25*2-FNNHCSNH25.322
          26*2,3-F2NNHCSNH25.412
          27*3,4-F2NNHCSNH25.367
          28*2,3,4-F3NNHCSNH25.519
          29*3,4,5-F3NNHCSNH25.388
          a.模板分子;* 為測試集分子,其中25~29為新設計分子.
          下載: 導出CSV

          表 2  訓練集pM的CoMFA模型

          Table 2.  The CoMFA model of training set for pM

          細胞NRcv2R2FSDSt./%Ele./%
          SMMC-772140.4360.90334.890.11571.828.2
          下載: 導出CSV
          幸运快三
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        出版歷程
        • 收稿日期:  2020-04-08
        • 錄用日期:  2020-06-18
        • 網絡出版日期:  2020-09-30

        培氟沙星均三唑硫醚類化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究與分子設計

          作者簡介:馮 惠(1985?),女,江蘇人,博士生,講師,主要研究藥物構效關系
          通訊作者: 馮長君, fengcj@xzit.edu.cn
        • 徐州工程學院 材料與化學工程學院,江蘇 徐州 221018

        摘要: 基于比較分子力場分析(CoMFA)方法建立24種培氟沙星均三唑硫醚衍生物對人白血病細胞(HL60)抗增殖活性(pM)的三維定量構效關系(3D-QSAR). 訓練集中20個化合物用于建立預測模型,測試集10個化合物(含模板分子22及新設計的5個分子)作為模型驗證. 已建立的3D-QSAR模型的交叉驗證系數(Rcv2)、非交叉驗證系數(R2)分別為0.436、0.903,說明所建模型具有較強的穩定性和良好的預測能力. 該模型中立體場、靜電場貢獻率依次為71.8%、28.2%,表明影響抗增殖活性(pM)的主要因素是在苯環的3,4-位上引入小體積的負電性基團. 基于三維等勢圖,設計了5個具有較高抗增殖活性的分子,有待醫學實驗驗證.

        English Abstract

        • 氟喹諾酮藥物以喹啉-4-酮-3-羧酸為優勢藥效團的基本骨架,因其抗菌作用靶標—拓撲異構酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點,由此可通過結構修飾將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性. 胡國強等[1-2]課題組成功將氟喹諾酮C-3羧基被等排體如酰腙、唑雜環等所替代,可提高其抗腫瘤活性. 謝玉鎖等[3]利用藥效團拼合原理,用均三唑雜環作為抗菌培氟沙星(Pefloxacin)C-3羧基的等排體,縮氨基硫脲作為等排體的優化修飾基,成功合成12種培氟沙星C-3均三唑硫醚酮衍生物和12種培氟沙星C-3均三唑硫醚酮縮氨基硫脲衍生物,這24個化合物簡稱為“培氟沙星均三唑硫醚衍生物”. 他們采用MTT法測定了上述化合物對人白血病細胞(HL60)的體外抗增殖活性.

          定量結構?活性相關(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)[4-10]是基于分子結構,運用數理及統計方法研究結構與性能之間數量關系的學科. 徐光憲院士因其涉及化學的根本問題,曾稱其為21世紀化學的4個“世紀難題”之一. QSAR在預測化合物生物活性方面已成為化學、醫藥、環境等學科的熱門領域. 在3D-QSAR中最為常用的是1988年Crameretal提出的比較分子力場分析(Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA)方法[11-18],由于引入分子結構的三維構象信息,通常能夠獲得質量更佳的QSAR模型. 本文基于CoMFA程序建立培氟沙星C-3均三唑硫醚衍生物對人白血病細胞(HL60)體外抗增殖活性(pM)[3]的3D-QSAR模型,以揭示影響抗增殖活性的微觀結構因素,探討抑制人白血病細胞(HL60)作用的分子機理.

          • 謝玉鎖等[3]合成的24種培氟沙星均三唑硫醚衍生物的分子基本結構,見圖1. 其中取代基R、X見表1. 他們測定了上述化合物對人白血病細胞(HL60)的半數抑制濃度,以“IC50”表示,單位為μmol·L?1,其數值見表1.

            序號RXIC50[3]pM測試pM預測
            1HO48.34.3164.426
            24-CH3OO43.44.3634.317
            3*2-CH3OO34.24.4664.650
            44-OHO28.34.5484.475
            52-OHO26.84.5724.624
            63,4-OCH2OO45.34.3444.337
            73,4-(CH3O)2O42.84.3694.275
            83-CH3O-4-OHO25.84.5894.588
            9*4-CH3O45.84.3394.088
            104-FO19.34.7154.646
            114-ClO45.24.3454.438
            124-NO2O48.74.3134.356
            13HNNHCSNH227.64.5594.772
            144-CH3ONNHCSNH220.64.6864.756
            152-CH3ONNHCSNH211.64.9364.892
            16*4-OHNNHCSNH26.55.1875.015
            172-OHNNHCSNH25.25.2845.316
            183,4-OCH2ONNHCSNH222.84.6424.703
            193,4-(CH3O)2NNHCSNH220.74.6844.714
            203-CH3O-4-OHNNHCSNH24.75.3285.334
            214-CH3NNHCSNH218.64.7314.504
            22a4-FNNHCSNH24.55.3475.149
            23*4-ClNNHCSNH223.54.6294.796
            244-NO2NNHCSNH220.44.6914.739
            25*2-FNNHCSNH25.322
            26*2,3-F2NNHCSNH25.412
            27*3,4-F2NNHCSNH25.367
            28*2,3,4-F3NNHCSNH25.519
            29*3,4,5-F3NNHCSNH25.388
            a.模板分子;* 為測試集分子,其中25~29為新設計分子.

            表 1  培氟沙星均三唑硫醚衍生物分子結構與抗增殖活性(pM)

            Table 1.  The molecular structures and anti-liver cancer activity (pM) of pefloxacin isotriazole sulfide derivatives

            圖  1  培氟沙星均三唑硫醚衍生物分子的基本結構

            Figure 1.  Basic structure of pefloxacin isotriazole sulfide derivative molecules

            根據物理化學原理,化學反應自由能度與體系平衡濃度為對數關系,故令:

            $ {\rm{p}}M = --{\rm{lg}}[{\rm{I}}{{\rm{C}}_{50}}/({\rm{mol}}\cdot{{\rm{L}}^{ - 1}})]. $

            24種合成化合物的pM數據見表1.

          • 使用Tripos公司Sybylx2.1.1分子模擬軟件建立培氟沙星均三唑硫醚衍生物對人白血病細胞(HL60)體外抗增殖活性的3D-QSAR模型,使用的模塊包括SYBYL、Sketch、Minimize、Database-alignment以及CoMFA的QSAR方法等.

          • 一般采用分子能量最低的構象代替藥效活性構象. 使用Sybylx2.1.1軟件中的Sketch molecule模塊,先構建24個培氟沙星均三唑硫醚衍生物分子[3]和新設計5個分子的初始三維結構;再通過Minimize模塊及Tripos力場,加Gasteiger-Huckel電荷以及把最大迭代次數(Max. Iterations)定為1000等設置,對所有分子進行分子力學能量最低優化. 通過全構象搜索得到能量最低構象,并以此最低能量構象作為分子疊合的生物活性構象.

            隨機選取分子3、9、16、22、23為測試集(Test set;含22號模板分子. 見表1中帶“*”的分子),余下20個分子作為訓練集(Training set,亦含22號分子). 所謂模板分子是指樣本中生物活性最強的分子. 以對HL60細胞體外抗增殖活性最強的22號為模板分子,基于原子契合的公共骨架疊合方式(即盡量保證所有疊合分子取向相同,使分子間相互重疊誤差最小)予以疊合. 即以22號分子中的公共骨架,運用Align database模塊對訓練集、測試集分別進行疊合. 此二集的疊合圖見圖2,分子間密切重合,疊合效果良好.

            圖  2  訓練集與測試集的疊合圖

            Figure 2.  The plots of all the aligned molecules in training set(a) and test set(b)

          • 采用Tripos標準力場,對訓練集的疊合分子周圍每個網格點上的立體場(Steric,St)及靜電場(Electrostatic,El)予以計算場能值. 以體外抗增殖活性為因變量,場能值為自變量,用偏最小二乘法(Partial Least Squares,PLS)進行建模. 首先采用逐一剔除法(Leave-One-Out,LOO)進行交叉驗證,以獲交叉驗證系數Rcv2和最佳主成分數N. 一是以Rcv2衡量模型的預測能力,要求Rcv2>0.3的模型,其可信度優于95%,或然性小于5%;Rcv2>0.5的模型,統計意義十分顯著[19]. 二是以最佳主成分數N建立非交叉QSAR模型,獲得判定系數R2、估計標準誤差SD、統計方差比F. 最后采用View CoMFA模塊,以三維等勢圖直觀反映立體場和靜電場對培氟沙星均三唑硫醚衍生物pM的貢獻.

          • 培氟沙星均三唑硫醚衍生物對HL60細胞體外抗增殖活性pM的3D-QSAR模型見表2,St.、Ele.分別代表立體場及靜電場對pM的貢獻率.

            細胞NRcv2R2FSDSt./%Ele./%
            SMMC-772140.4360.90334.890.11571.828.2

            表 2  訓練集pM的CoMFA模型

            Table 2.  The CoMFA model of training set for pM

            模型質量檢驗如下:

            (1) 交叉驗證部分: Rcv2不僅大于0.3,而且接近0.5,表明模型的或然性很低,具有良好的預測能力與穩健性.

            (2) 非交叉驗證部分:①判定系數檢驗. 根據一般的統計標準, 若要建立一個具有良好擬合性的QSAR模型,其R2≥0.80[20]. 本研究R2=0.903>0.80,顯示良好的相關性. 由于R2又稱為削減誤差比例,即該模型包含了影響pM的90.3%以上因素,尚有不足9.7%歸于隨機因素,故可用于pM的估算與預測. ②顯著性檢驗. 在95%顯著水平下,訓練集CoMFA模型的F臨界值為F0.05(4,15)=3.06. 所建模型的F是其11倍之多,表明模型規定的因果關系顯著.

            (3)外部預測能力:利用訓練集的3D-QSAR模型對測試集中分子的pM進行預測,以檢驗其外部預測能力. 對pM的預測值見表1,平均絕對預測誤差僅為0.152,與相應實驗值非常吻合,呈現模型很好的外部預測能力.

          • CoMFA模型的三維等勢圖分為立體作用分布圖和靜電作用分布圖.

            以化合物22為模板分子的pM的三維立體場等勢圖見圖3(a). 在縮氨基硫脲部位有2個綠色區域,該區域引入體積較大的取代基有助于提高化合物的抗增殖活性. 因此,1~12號化合物沒有縮氨基硫脲部分,其抗增殖活性都弱于相應13~24化合物. 另外,在苯環的3,4-位之間有個黃色區域,該區域引入體積小的基團會使化合物的抗增殖活性增強. 例如6、18的3,4-位為OCH2,7、19的3,4-位為CH3O,其抗增殖活性均比2~5、14~17弱.

            圖  3  CoMFA模型的立體場與靜電場等勢圖

            Figure 3.  CoMFA contour maps. (a) steric field; (b) electrostatic field

            以化合物22為模板分子的pM的三維靜電場等勢圖見圖3(b). 在縮氨基硫脲部位有個靠近氨基中氫原子較大的藍色區域,以及靠近硫原子較小的藍色區域. 在此區域引入正電性基團利于生物活性最強. 因此,后12個化合物的抗增殖活性都強于(相應)前12個化合物. 在苯環的3,4-位之間有個紅色區域,此區域處引入負電性取代基有助于增強化合物的生物活性. 例如4-位上氟原子是最強的負電性基團,故10號在前12個化合物中、22號在后12個化合物均有最強的抗增殖活性.

            此模型顯示立體場和靜電場對pM的貢獻分別為71.8%和28.2%,可見取代基的立體作用強于靜電作用2倍多. 即pM主要取決于取代基的立體場,即3,4-位引入小體積基團的分子,與靶標生物大分子提供的空穴很好契合,空間位阻小而利于提高對HL60細胞體外抗增殖活性. 其靜電作用一般包含庫侖力、氫鍵及配位. 3,4-位上體積較小的負電性基團F具備與靶標形成庫侖力、氫鍵及配位的必備條件,因此,10號分子在前12個分子、22號在后12個分子中均是最強的抗增殖活性.

          • 研究目的之一是根據所建模型中隱含的影響生物活性的主要結構信息進行分子設計. 由3.2節分析可知,在苯環的3,4-位上引入小體積的負電性基團,有利于增強培氟沙星均三唑硫醚衍生物對HL60細胞體外抗增殖活性. 據此設計5個化合物(見表1中第25~29號化合物),3D-QSAR模型給出的pM預測值,在5.322~5.519之間,均優于22號分子預測值(5.149).

          • (1) 基于比較分子力場方法(CoMFA)建立培氟沙星均三唑硫醚衍生物對人白血病細胞(HL60)體外抗增殖活性的3D-QSAR模型:Rcv2 = 0.436,R2 = 0.903,F=34.89,顯示優良的魯棒性、擬合性和預測能力.

            (2) CoMFA模型三維等勢圖顯示在苯環的3,4-位上引入小體積的負電性基團,有利于增強培氟沙星均三唑硫醚衍生物對HL60細胞的抗增殖活性. 據此設計的5個化合物,顯示較大的pM預測值,有待生物醫學實驗確認.

        參考文獻 (20)

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