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        香豆素三唑兩親化合物的合成及其載藥和Fe3+識別性能研究

        張得靈 常清 余娟 葛濤 程曉紅

        引用本文:
        Citation:

        香豆素三唑兩親化合物的合成及其載藥和Fe3+識別性能研究

          作者簡介: 張得靈(1996?),男,河南人,碩士生,主要研究超分子液晶化學. E-mail:2679837394@qq.com;
          通訊作者: 程曉紅, xhcheng@ynu.edu.cn

        Synthesis of coumarin triazole amphiphile and its drug load and Fe3+ recognition properties

          Corresponding author: CHENG Xiao-hong, xhcheng@ynu.edu.cn
        • 摘要: 以Click反應為關鍵步驟合成了一個以香豆素為中心核,兩側為三唑多醚鏈樹枝體的多鏈形分子 CTE , CTE 的結構通過1H NMR,13C NMR及元素分析進行了確認. 用 CTE 制備了載有鬼臼毒素的膠束,測得膠束的臨界質量濃度、載藥量和包封率. 結果表明, CTE 分子形成的膠束對鬼臼毒素的包封率為56.7%,載藥量為34.0%;此外化合物 CTE 對Fe3+具有優異的識別作用,可用于檢測Fe3+金屬離子的化學傳感器.
        • 圖 1  化合物CTE的合成路線及反應條件

          Figure 1.  Synthesis route and reaction conditions of CTE

          圖 2  鬼臼毒素溶液的標準曲線

          Figure 2.  Standard curve of podophyllotoxin solution

          圖 3  不同質量濃度的CTE水溶液中芘的熒光光譜

          Figure 3.  Fluorescence spectra of pyrene in aqueous solutions at different concentrations of CTE

          圖 4  芘發射光譜I393/I373CTE質量濃度對數的關系圖

          Figure 4.  Plot of I393/I373 of pyrene emission spectra versus logarithm of concentration for CTE

          圖 5  室溫下化合物溶于THF 和H2O 體積比1∶1的混合溶劑中分別加入不同金屬陽離子的熒光光譜圖. F0為空白樣品的熒光發射最大值,F為加入不同金屬陽離子后樣品的熒光發射最大值

          Figure 5.  (a) fluorescence spectrum change curve and (b) fluorescence spectrum change histogram of compound in [V(THF)∶V(H2O)=1∶1] mixed solvent with different metal ions at room temperature; abbreviation: F0 is the fluorescence emission maximum of the blank sample; F is the fluorescence emission maximum of samples after addition of different metal ions

          圖 6  室溫下CTE化合物溶于THF和H2O體積比1∶1的混合溶劑中滴加不同量Fe3+離子的熒光光譜變化曲線

          Figure 6.  (a) Fluorescence spectrum curve and(b) Fluorescence spectrum working curve of CTE in mixed solvent with [V(THF)∶V(H2O)=1∶1]

          表 1  稀釋倍數、吸光度與CTE質量濃度的關系

          Table 1.  Relationship between dilution multiple, absorbance and concentration

          序號稀釋倍數吸光度Aρ/(μg·mL?1m/mg
          1250.3232340.85
          2500.1616170.85
          31000.08008.40.84
          下載: 導出CSV
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        出版歷程
        • 收稿日期:  2019-12-02
        • 錄用日期:  2020-07-24
        • 網絡出版日期:  2020-09-30
        • 刊出日期:  2020-11-10

        香豆素三唑兩親化合物的合成及其載藥和Fe3+識別性能研究

          作者簡介:張得靈(1996?),男,河南人,碩士生,主要研究超分子液晶化學. E-mail:2679837394@qq.com
          通訊作者: 程曉紅, xhcheng@ynu.edu.cn
        • 1. 云南大學 教育部自然資源藥物化學重點實驗室,化學科學與工程學院,云南 昆明 650091
        • 2. 稀貴金屬綜合利用新技術國家重點實驗室,云南 昆明 650000

        摘要: 以Click反應為關鍵步驟合成了一個以香豆素為中心核,兩側為三唑多醚鏈樹枝體的多鏈形分子 CTE , CTE 的結構通過1H NMR,13C NMR及元素分析進行了確認. 用 CTE 制備了載有鬼臼毒素的膠束,測得膠束的臨界質量濃度、載藥量和包封率. 結果表明, CTE 分子形成的膠束對鬼臼毒素的包封率為56.7%,載藥量為34.0%;此外化合物 CTE 對Fe3+具有優異的識別作用,可用于檢測Fe3+金屬離子的化學傳感器.

        English Abstract

        • 近些年來,膠束作為藥物載體受到了人們的廣泛關注[1-4]. 膠束的內核可以包裹難溶的抗癌藥物,增加藥物的水溶性,控制藥物釋放,躲避網狀內皮系統(RES)對藥物的識別和吞噬,延長藥物在血液中的停留時間,降低藥物的毒性和提高抗癌藥物的靶向性[5-8]. 鬼臼毒素是一種非常有效的抗腫瘤藥物[9-10],此外鬼臼毒素酊劑被世界衛生組織推薦為治療生殖器疣的首選藥物[11],但鬼臼毒素存在水溶性差、生物利用度低等缺陷. 制備載有鬼臼毒素的膠束,可控制鬼臼毒素釋放行為、改善鬼臼毒素水溶性. 香豆素及其衍生物是廣泛分布在植物中的雜環化合物,具有抗菌消炎[12],神經保護及抗癌的效果[13-16];作為熒光基團,廣泛應用于探針檢測等[17-20]. 香豆素還具有良好的生物相容性,對人體無毒害作用,并且具有良好的水溶性.

          “點擊化學”[21]即銅(Ⅰ)催化疊氮化物-炔烴環加成,是將較小的單元連接到較大的單元最有效的方法之一,具有高效、包容性強的特點,被廣泛應用于高分子領域. 點擊反應衍生的三唑部分,作為配體可以提供幾個供體位點與金屬離子配合,同時也可作為共軛熒光團的一部分. Fe3+對人體具有毒性和危害性,會導致肝臟、結腸、直腸、肺、食道、膀胱和其他器官的紊亂和損害.

          綜上,利用香豆素三唑衍生物作為選擇性檢測人體和環境中Fe3+的熒光化學傳感器具有十分重要的意義. 本文以Click反應為關鍵步驟,首次合成了一個以香豆素為中心核,兩側分別連接三唑親水多醚鏈樹枝體的ABA型兩親分子CTE圖1),研究了該化合物作為藥物載體的性能,旨在提高藥物的溶解度和靶向性,為臨床提供一種可用于抗腫瘤治療的靶向給藥系統,此外還研究了該化合物作為Fe3+傳感器的性能. 相關的研究未見報道.

          圖  1  化合物CTE的合成路線及反應條件

          Figure 1.  Synthesis route and reaction conditions of CTE

          • 核磁采用Bruker DRX-400測試;元素分析采用Vario EL測試;紫外采用Shimadzu UV-2401PC測試;熒光Hitch F-4500FL測試;透析采用上海思吉公司Spectrum labs透析袋(截留相對分子質量1000 u);試劑均為商品化分析純.

          • 合成路線及反應條件見圖1.

          • 2,4-二羥基苯甲醛(1.00 g,7.24 mmol),對羥基苯乙酸(1.10 g,7.23 mmol),醋酸鉀(2.50 g,18.1 mmol),乙酸酐(1.9 g,18.1 mmol)混合溶于乙醇(30 mL)中,90 ℃反應8 h. 反應結束后,直接抽濾,用乙醇多次洗滌,得到白色固體. 柱層析進一步分離提純[V(石油醚): V(乙酸乙酯)=3∶1],得白色固體2.32 g,產率95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 1H, ArH), 7.74~7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H, 2 ArH), 7.56~7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.19~7.15 (m, 3H, 3 ArH), 7.10~7.07 (m, 1H, ArH), 2.35 (s, 3H, OAc), 2.33 (s, 3H, OAc).

          • 化合物1(1.10 g, 3.25 mmol),3 mol/L鹽酸(20 mL)和甲醇(20 mL)混合于100 mL反應瓶中,加熱回流3 h. 反應結束后,直接抽濾,水洗,得茶綠色液體,用無水硫酸鈉干燥,減壓除去溶劑,產物為淺綠色固體600 mg,產率80%. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.04 (s, 1H, ArH), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H, 2ArH), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.06 (m, 1H, ArH), 6.99 (dd, J=8.8 Hz, J=2.9 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H, 2ArH).

          • 將化合物2 (430 mg, 1.69 mmol),溴丙炔(503 mg, 4.22 mmol)溶于40 mL丙酮中,并加入碳酸鉀(700 mg, 5.07 mmol),50 ℃攪拌8 h,TLC監測反應. 反應結束后,用乙酸乙酯萃取有機層,合并有機層,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮除去溶劑. 柱層析分離提純[V(石油醚): V(乙酸乙酯)=3 : 1],產物白色固體558.6 mg,產率90%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (s, 1H, ArH), 7.67~7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H, 2ArH), 7.47~7.44 (d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.06~7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H, 2ArH),6.98 (s, 1H, ArH), 6.95~6.91 (m, 1H, ArH), 4.78~4.74 (m, 4H, 2ArOCH2),2.59~2.54 (m, 2H, 2ArOCH2C≡CH).

          • 用無水THF (50 mL)將原料4 (620 mg, 1.20 mmol)溶解,在0~5 ℃條件下,緩慢加入LiAlH4 (228 mg, 6.0 mmol),室溫反應2 h,TLC監測反應. 反應結束后,在冰鹽浴下向反應液中緩慢滴加水至不再產生氣泡為止. 抽濾除去固體. 濾液減壓濃縮得白色固體526.2 mg,產率90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (s, 2H, 2ArH), 4.53 (s, 2H, HOArCH2), 4.15~4.10 (m, 6H, 3ArOCH2), 3.85~3.78 (m, 6H, 3CH2O), 3.72~3.67 (m, 6H, 3OCH2), 3.53~3.49 (m, 6H, 3CH2O), 3.36 (s, 9H, 3OCH3).

          • 將所得的產物5 (329 mg, 0.71 mmol)用無水THF(50 mL)溶解,磁力攪拌下滴加氯化亞砜(3.00 mmol),室溫反應1 h,TLC監測反應. 反應結束后,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機層,減壓濃縮得白色固體280.5 mg,產率82%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.58 (s, 2H, 2ArH), 4.44 (s, 2H, ClCH2Ar), 4.12 (t, 6H, J=5.00 Hz, 3ArOCH2), 3.80~3.75 (m, 6H, 3CH2O), 3.66 (t, 6H, J=5.00 Hz, 3OCH2), 3.51~3.47 (m, 6H, 3CH2O), 3.32 (s, 9H, 3OCH3).

          • 將KI (141 mg, 0.85 mmol)加入6 (0.70 mmol)的50 mL DMF溶液中,攪拌5 min 后,分批加入NaN3 (230 mg, 3.5 mmol),待無氣泡產生后加熱至45 ℃反應10 h,TLC監測反應. 反應結束后,用飽和食鹽水萃取有機層,乙酸乙酯萃取3次,合并有機層,減壓除去溶劑. 柱層析分離提純[V(二氯甲烷): V(乙醇)=20∶1],得黃色液體271 mg,產率66%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.54 (s, 2H, ArH), 4.23 (s, 2H, N3CH2Ar), 4.17 (s, 6H, 3ArOCH2), 3.86~3.81 (s, 6H, 3CH2O), 3.72 (s, 6H, 3OCH2), 3.56 (s, 6H, 3CH2O), 3.39 (s, 9H, 3OCH3).

          • 將化合物3 (30 mg, 0.09 mmol),化合物7 (102.0 mg, 0.21 mmol)溶于20 mL THF 中,加入催化量的CuSO4?5H2O. 配制2 mL [V(叔丁醇): V(水)=1 : 1]和2 mol / L的抗壞血酸鈉溶液,逐滴加入反應體系中,常溫攪拌12 h,TLC監測反應. 反應結束后,加入10 mL氨水,乙酸乙酯萃取3次,有機層合并,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮. 柱層析分離提純[V(石油醚): V(乙酸乙酯)=3 : 1],得白色浸膏狀產物110.2 mg,產率93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H, ArH), 7.57 (s, 2H, 2Triazole H), 7.54 (s, 2H, ArH), 7.43~7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz, 1ArH), 7.03~7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2ArH,), 6.94~6.92 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2ArH), 6.53~6.51 (d, 4H, J=8.0 Hz, 4ArH), 5.41~5.40 (m, 4H, 2CH2N), 5.21~5.20 (m, 4H, 2ArOCH2), 4.16~4.10 (m, 12H, 6OCH2), 3.83~3.78 (m, 12H, 6CH2O), 3.71~3.55 (m, 12H, 6OCH2), 3.53~3.52 (m, 12H, 6CH2O), 3.61~3.60 (m, 18H, 6OCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.8(1C), 158.5(1C), 154.8 (1C), 153.3(4C), 144.4(1C), 143.4(1C), 138.8(2C), 129.7(4C), 128.8(2C), 127.9(2C), 124.6(2C), 122.8(2C), 114.7(2C), 112.9(2C), 107.9(4C), 101.6(2C), 101.6(2C), 72.4(2C), 72.0(2C), 69.7(2C), 62.4, 62.1, 59.1, 54.3, 53.4 (二甘醇單甲醚鏈中的多碳),元素分析 (w/%) C65H88N6O22 (1305.44)理論值:C 59.80, H 6.79, N 6.44;實驗值:C 58.62, H 6.96, N 6.29.

          • 準確稱取化合物CTE 10.0 mg,加入THF (10 mL)于50 mL單口瓶中,邊攪拌邊加入10 mL純水,常溫減壓除去THF. 將制好的膠束置于透析袋(截留相對分子質量1000 u)中,在磁力攪拌下用1.0 L超純水中透析48 h,每0.5 h換1次水. 待游離藥物完全除去后,冷凍干燥載藥膠束,得到1.0 mg/mL的膠束溶液,備用. 并將其稀釋到一定質量濃度梯度備用.

          • 以芘為熒光探針,采用穩態熒光法測定CTE臨界膠束質量濃度(CMC)值,激發波長為339 nm,掃描范圍為350~450 nm,狹縫寬度為0.7 nm. 分別按照濃度從小到大的順序測定空白膠束溶液和含芘探針的膠束溶液的熒光強度,用芘探針的膠束溶液的熒光數值扣除空白膠束溶液的熒光數值,得到不同膠束溶液中芘探針熒光變化數值.

          • 稱取10 mg鬼臼毒素于100 mL容量瓶中,加入無水乙醇并利用超聲使其溶解,得到0.1 mg/mL的標準溶液,將其稀釋成0.5,1,2,5,10,15,20,25,50,100,200 μg/mL的不同質量濃度標準溶液備用. 通過紫外分光光度計測試鬼臼毒素在最大波長(λ=292 nm)的吸光度,以不同標準溶液的質量濃度為橫坐標,吸光度為縱坐標進行線性回歸,得到鬼臼毒素的測定標準曲線(如圖2),回歸方程:y=0.0095x+0.000174, R=0.99667.

            圖  2  鬼臼毒素溶液的標準曲線

            Figure 2.  Standard curve of podophyllotoxin solution

          • 精確稱量化合物CTE 10.0 mg和鬼臼毒素15 mg,依照上文方法制備1.0 mg/mL的載藥膠束溶液. 精確稱量化合物CTE 10.0 mg,按照同樣的方法制得1.0 mg/mL的空白膠束溶液.

          • 分別取1 mL 1.0 mg/mL的含藥膠束溶液和空白膠束溶液,減壓干燥后,分別加入無水乙醇溶液25、50 mL和100 mL,得到不同稀釋倍數的載藥膠束溶液和空白膠束溶液,通過紫外分光光度計測試不同膠束溶液的吸收度,然后將載藥膠束溶液吸光度扣除空白膠束溶液吸光度后,與標準曲線(圖1)進行對比,根據式(1)和式(2)計算CTE載鬼臼毒素膠束的包封率和載藥量.

            $ {\text{載藥量}}= {m_1}/\left({{m_2} + m} \right) \times 100\% , $

            $ {\text{包封率}} = {m_1}/{m_2} \times 100\% , $

            其中,m為載體的質量(mg);m1為膠束內鬼臼毒素的質量(mg);m2為加入的鬼臼毒素總質量(mg).

          • 以熒光波長為橫坐標、熒光強度為縱坐標,得到芘探針的激發波長圖,如圖3所示. 選取波長373 nm和393 nm處的熒光強度值I373I393,計算其比值I393/I373,進一步計算并繪制得到I393/I373~lgρ(CTE)關系曲線(圖4). 對此曲線分段做切線,交點對應的質量濃度即為CTE的臨界膠束質量濃度(CMC)值. 如圖4所示,CMC值為0.005 mg/mL. CTE臨界膠束質量濃度較小,說明化合物CTE在水溶液中比較容易形成膠束. 這可能是因為CTE的樹枝化程度較高,有利于膠束親水性外殼的形成和疏水性內核的聚集.

            圖  3  不同質量濃度的CTE水溶液中芘的熒光光譜

            Figure 3.  Fluorescence spectra of pyrene in aqueous solutions at different concentrations of CTE

            圖  4  芘發射光譜I393/I373CTE質量濃度對數的關系圖

            Figure 4.  Plot of I393/I373 of pyrene emission spectra versus logarithm of concentration for CTE

          • 表1計算3組數據平均值可知1 mL載藥膠束中包含鬼臼毒素0.85 mg,10 mL載藥膠束中含鬼臼毒素8.5 mg,按照載藥量和包封率的公式得到化合物CTE的載藥量為34%,包封率為56.7%. 根據包封率和載藥率的結果,化合物CTE在水溶液中形成的膠束對鬼臼毒素具有較好的包封作用和載藥率. 因此,化合物CTE在載藥材料方面具有良好的應用前景.

            序號稀釋倍數吸光度Aρ/(μg·mL?1m/mg
            1250.3232340.85
            2500.1616170.85
            31000.08008.40.84

            表 1  稀釋倍數、吸光度與CTE質量濃度的關系

            Table 1.  Relationship between dilution multiple, absorbance and concentration

          • 由于三唑單元富電子的性能,能與金屬陽離子配位,從而達到識別陽離子的作用. 本文設計合成了兩側含2個三唑單元的分子,以期對金屬陽離子有良好的選擇性識別性能. 為了驗證此化合物的離子識別效果,使用熒光光譜對化合物進行研究,熒光測試結果顯示(如圖5),化合物熒光強度隨著Fe3+的加入顯著下降,這表明Fe3+與三唑單元上的氮結合產生了配位作用. 即表明化合物對Fe3+具有良好的識別效果.

            圖  5  室溫下化合物溶于THF 和H2O 體積比1∶1的混合溶劑中分別加入不同金屬陽離子的熒光光譜圖. F0為空白樣品的熒光發射最大值,F為加入不同金屬陽離子后樣品的熒光發射最大值

            Figure 5.  (a) fluorescence spectrum change curve and (b) fluorescence spectrum change histogram of compound in [V(THF)∶V(H2O)=1∶1] mixed solvent with different metal ions at room temperature; abbreviation: F0 is the fluorescence emission maximum of the blank sample; F is the fluorescence emission maximum of samples after addition of different metal ions

            CTE在THF和H2O體積比為1∶1的混合溶劑中,對Fe3+離子進行熒光滴定實驗,進一步確認化合物對Fe3+的識別能力. 如圖6(a)所示,隨著Fe3+的加入(量比0到30),CTE在450 nm處的發射峰強度逐漸降低,當Fe3+加入量比為30時,化合物用肉眼觀察幾乎不具有熒光,這可能是因為Fe3+CTE分子三唑單元上氮原子和多醚鏈上氧原子的協同配位而發生電荷轉移. 由圖6(b)中工作曲線所示,n(CTE)/[n(CTE)+n(Fe3+)]為0.33,即化合物CTE和Fe3+之間形成了摩爾比1∶2的穩定配位識別模式.

            圖  6  室溫下CTE化合物溶于THF和H2O體積比1∶1的混合溶劑中滴加不同量Fe3+離子的熒光光譜變化曲線

            Figure 6.  (a) Fluorescence spectrum curve and(b) Fluorescence spectrum working curve of CTE in mixed solvent with [V(THF)∶V(H2O)=1∶1]

          • 本論文制備了以香豆素為核,兩側分別連有三唑多醚鏈樹枝體的兩親性分子CTE,并將其應用于載藥膠束的制備,研究了膠束的載藥行為. 結果表明化合物CTE形成的膠束對鬼臼毒素的載藥量為34%,包封率為56.7%,說明化合物CTE在作為載藥材料方面具有良好的應用前景,同時CTE對Fe3+具有優異的識別作用,可與Fe3+之間形成了量比1∶2的穩定配位識別,有望用于檢測Fe3+超標的化學傳感器.

        參考文獻 (21)

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