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        AP121在大鼠體內的組織分布研究

        崔佳麗 閆倩倩 趙高瓊 張培培 蘇敏 王京昆 劉紅斌

        引用本文:
        Citation:

        AP121在大鼠體內的組織分布研究

          作者簡介: 崔佳麗(1987?),女,吉林人,副主任藥師. 主要從事藥物代謝、藥物安全性評價研究. E-mail:cuijiali19870626@126.com;
          通訊作者: 王京昆, wjkyimm@163.com ; 劉紅斌, 3424045368@qq.com
        • 中圖分類號: R917;R969; R971.43

        Study on tissue distribution of AP121 in rats

          Corresponding author: WANG Jing-kun, wjkyimm@163.com ;LIU Hong-bin, 3424045368@qq.com
        • CLC number: R917;R969; R971.43

        • 摘要: 研究試圖建立抗抑郁新藥AP121在大鼠體內主要臟器組織的藥物濃度檢測方法,并探究其在大鼠體內的分布規律. 選用健康SPF級SD大鼠24只,隨機分為A、B、C3組,每組8只,雌雄各半,每組中隨機選擇1只大鼠作為空白對照(0 h),其他7只按19.32 mg·kg?1灌胃給予AP121 Labrasol溶液后于1、4、9 h采集心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟組織樣本,采用HPLC-MS/MS法檢測5種臟器組織中AP121的濃度. 結果顯示,1、4、9 h 3個時間點5種組織中的AP121濃度分布分別為:肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟,肺臟>肝臟>心臟>脾臟>腎臟,肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟;AP121在肺臟、心臟及肝臟中濃度個體差異大;肝臟中的AP121在1 h達最高濃度,其它4種臟器組織中AP121均在4 h達最高濃度,9 h各組織中的濃度大幅下降,且低于1 h時. 分析結果表明,所建立的LC-MS/MS法測定大鼠5種主要臟器中AP121的分析檢測靈敏、準確、可靠,可為該藥系統的藥代動力學評價提供技術支持;肝臟和肺臟可能是AP121的代謝轉化器官或作用的靶器官,后續藥物開發過程中,需關注藥物對肺臟、心臟及肝臟的個體影響差異,且需重點關注藥物對于肝臟和肺臟的影響.
        • 圖 1  AP121(a)和內標DPI289(b)結構式

          Figure 1.  The chemical structures of AP121 and DPI289

          圖 2  肺臟組織特異性

          Figure 2.  Specificity chromatogram of lung

          圖 3  大鼠5種臟器組織中AP121質量濃度時間曲線(n=7,$\bar x$±s

          Figure 3.  Tissue concentration-time curves of AP121 in five organs of rat (n=7,$\bar x$±s)

          圖 4  AP121 在大鼠5種臟器組織中不同時間點的分布(n=7,$\bar x$±s

          Figure 4.  The distributions of tissure concentration of AP121 at different time in five organs of rat

          表 1  各組織勻漿中AP121線性回歸方程

          Table 1.  Linear regression equations of AP121 concentrations in tissues

          組織回歸方程相關系數
          心臟Y=1.79×10?2 X+0.0502×10?20.9964
          肝臟Y=1.87×10?2 X+0.0485×10?20.9983
          脾臟Y=1.89×10?2 X+0.275×10?20.9966
          肺臟Y=1.74×10?2 X?0.174×10?20.9984
          腎臟Y=1.74×10?2 X+0.208×10?20.9978
          下載: 導出CSV

          表 2  給藥后大鼠組織樣本中AP121的測定結果(n=7,$\bar x$±s

          Table 2.  Tissue concentrations of AP121 in rats after administration(n=7,$\bar x$±s(ng·mL?1)

          名稱組別t/hNo.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8$\bar x$±sRSD/%
          心臟 A 1 147.4 150.6 56.72 124.4 128.4 146.8 146.2 128.6±33.3 25.89
          B 4 99.57 607.3 294.5 203.1 104.8 138.6 251.0 242.7±176.8 72.85
          C 9 44.63 50.81 65.24 70.26 50.42 55.46 36.66 53.35±11.56 21.67
          肝臟 A 1 1345 1123 745.0 1552 638.4 670.9 479.8 936.3±405.2 43.28
          B 4 869.5 1523 1200 813.7 187.1 277.9 593.4 780.7±478.9 61.34
          C 9 93.73 90.78 128.7 196.7 51.78 28.11 21.12 87.27±61.75 70.76
          脾臟 A 1 79.89 103.2 44.26 110.8 112.3 112.5 93.47 93.77±24.89 26.54
          B 4 88.50 283.2 181.8 217.1 85.63 80.26 191.9 156.1±84.6 54.20
          C 9 34.93 31.29 48.57 50.30 31.06 28.00 24.25 35.49±10.09 28.43
          肺臟 A 1 199.1 268.6 142.6 2407 192.1 239.3 228.1 525.3±830.7 158.14
          B 4 242.9 1267 569.6 394.1 161.8 309.5 3611 936.6±1236 131.97
          C 9 67.62 67.69 87.35 73.72 66.86 81.09 48.99 70.47±12.24 17.37
          腎臟 A 1 80.88 88.31 34.27 88.40 80.90 86.32 89.26 78.33±19.74 25.20
          B 4 56.44 152.7 88.91 105.4 44.20 38.50 76.77 80.42±39.95 49.68
          C 9 22.21 19.87 24.18 26.45 18.87 19.73 16.20 21.07±3.46 16.42
          No.8為A、B、C組空白對照大鼠的組織樣本
          下載: 導出CSV
          幸运快三
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        出版歷程
        • 收稿日期:  2019-07-11
        • 錄用日期:  2020-03-15
        • 網絡出版日期:  2020-06-11
        • 刊出日期:  2020-09-22

        AP121在大鼠體內的組織分布研究

          作者簡介:崔佳麗(1987?),女,吉林人,副主任藥師. 主要從事藥物代謝、藥物安全性評價研究. E-mail:cuijiali19870626@126.com
          通訊作者: 王京昆, wjkyimm@163.com
          通訊作者: 劉紅斌, 3424045368@qq.com
        • 1. 云南省藥物研究所,云南 昆明 650111
        • 2. 云南白藥集團創新研發中心,云南 昆明 650111
        • 3. 云南省中藥和民族藥新藥創制企業重點實驗室,云南 昆明 650111

        摘要: 研究試圖建立抗抑郁新藥AP121在大鼠體內主要臟器組織的藥物濃度檢測方法,并探究其在大鼠體內的分布規律. 選用健康SPF級SD大鼠24只,隨機分為A、B、C3組,每組8只,雌雄各半,每組中隨機選擇1只大鼠作為空白對照(0 h),其他7只按19.32 mg·kg?1灌胃給予AP121 Labrasol溶液后于1、4、9 h采集心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟組織樣本,采用HPLC-MS/MS法檢測5種臟器組織中AP121的濃度. 結果顯示,1、4、9 h 3個時間點5種組織中的AP121濃度分布分別為:肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟,肺臟>肝臟>心臟>脾臟>腎臟,肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟;AP121在肺臟、心臟及肝臟中濃度個體差異大;肝臟中的AP121在1 h達最高濃度,其它4種臟器組織中AP121均在4 h達最高濃度,9 h各組織中的濃度大幅下降,且低于1 h時. 分析結果表明,所建立的LC-MS/MS法測定大鼠5種主要臟器中AP121的分析檢測靈敏、準確、可靠,可為該藥系統的藥代動力學評價提供技術支持;肝臟和肺臟可能是AP121的代謝轉化器官或作用的靶器官,后續藥物開發過程中,需關注藥物對肺臟、心臟及肝臟的個體影響差異,且需重點關注藥物對于肝臟和肺臟的影響.

        English Abstract

        • 抑郁癥是一種發病率極高的情感性精神障礙,影響高達14%的人口,其影響力可持續終身[1-2],并且在個人和社會層面造成巨大負擔[3]. 抑郁癥發病機制多被認為與受體功能降低和單胺能神經遞質含量減少密切相關,另有人提出抑郁癥與內分泌系統、循環系統、遺傳因素以及社會心理因素有關. 現有明確療效的抗抑郁藥物基本均作用于神經末梢突觸部位[4-5]. 目前,市場常見抗抑郁臨床用藥有阿米替林、氟伏沙明、色曲林等,但均具有諸如胃腸道反應、失眠嗜睡等副作用,且易出現耐藥性[4]. 本項目組成員開發的全新結構的三芳基二甲基哌嗪化合物AP121為δ-受體激動劑,AP121[AP121(1a)和內標DPI289(1b)]結構式見圖1[6]. 該化合物基于阿片受體理論用于治療抑郁癥,由阿片受體亞型δ-受體介導的激動劑具有較強的抗抑郁、抗焦慮作用,并且可緩解呼吸抑制、胃腸道反應等癥狀,可極大地降低身體依賴性[7-9],故δ-受體激動劑具有極大的抗抑郁藥物研發潛能[7, 10-11]. AP121選擇性作用于抗抑郁活性δ-受體特定位置,可降低δ-受體代謝并明顯提高δ-受體活性[9]. 另外,其結構對于δ-受體具有很強的親核性,故起效速度快[6,12]. 有研究表明與AP121結構相近的δ-受體激動劑SNC80和(+)BW373U86單次給藥后抗抑郁效果明顯[13]. 該藥尚在臨床前研發階段,前期研究表明[14-16],AP121具有明確的抗抑郁作用,并且在短期內不出現耐受性,合成工藝穩定,具有良好的抗抑郁新藥開發前景. 本文通過對AP121口服給藥后在大鼠5種主要組織器官的分布規律進行研究評價,可為該藥系統的藥代動力學評價提供技術支持,為AP121的藥效和毒理學機制研究提供科學依據.

          圖  1  AP121(a)和內標DPI289(b)結構式

          Figure 1.  The chemical structures of AP121 and DPI289

          • Agilent 1200SL-API 3200 Q-Trap液相色譜-三重四級桿質譜儀(美國Agilent、AB公司),Analyte 1.5質譜工作站;DV215CD電子天平(美國OHAUS公司);Allegra 64R高速冷凍臺式離心機(美國Backman公司);XW-80A旋渦混合器(上海精科實業有限公司);MD 200氮氣吹掃儀(杭州奧盛儀器有限公司);FSH-2A可調高速勻漿機(常州市金壇友聯儀器研究所);ELIXTM+Milli-Qsynthesis超純水機(美國Millipore公司).

            AP121 Labrasol溶液(質量濃度24.15 mg·mL?1,批號20140620),AP121(純度ω>99%,相對分子質量為529.69,批號為CBQ02146-131015);內標DPI289(純度ω>96%,相對分子質量為503.65,批號為ZZ-090408)均由云南省藥物研究所項目管理部提供. 甲醇(色譜純,美國Merck公司)、甲酸(色譜純,上海阿拉丁生化科技股份有限公司),乙酸乙酯、二氯甲烷(分析純,廣州光華科技股份有限公司).

          • 24只SPF級SD大鼠,7~8周齡,雌雄各半,210±30 g,北京維通利華實驗動物技術有限公司提供,動物生產許可證號為SCXK(京)2012-0001,研究已通過實驗動物福利倫理委員會(IACUC)審查合格.

          • 前期藥代研究結果表明,大鼠灌胃給予AP121 Labrasol溶液后,約在3~4 h達血藥濃度峰值,故選擇給藥后1、4、9 h這3個時間點分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布. 上述動物適應性飼養后按前述3個時間點分為A、B、C 3組,每組8只(雌雄各半),動物禁食不禁水約12 h后,每組中第8只大鼠用作空白對照(0 h),其他7只按19.32 mg/kg給藥1次.

          • 每組除空白對照大鼠外,A、B、C組大鼠分別于在給藥后1、4、9 h,乙醚麻醉,放血至凈,解剖,取心、肝、脾、肺、腎5種臟器. 應用冰生理鹽水將臟器血液沖洗至凈,濾紙吸盡水分,精確稱重后置于蒸發皿中,剪至肉糜狀,按臟器質量和生理鹽水比例為1g∶3mL量加入生理鹽水,勻漿機1.20萬r·min?1,勻漿3~4次,30 s/次,至均一狀. 將勻漿好組織樣本100 μL/管分裝,?20 ℃凍存. 上述操作于冰浴下進行.

          •   (1)對照品溶液的制備 取AP121標準品適量于容量瓶中,精密稱定,加甲醇溶解后定容至刻度,搖勻,即得質量濃度約為0.2 mg·mL?1的AP121儲備液,4 ℃保存. 該儲備液在2~8 ℃冷藏可穩定保存2個月. 將此儲備液稀釋成相應質量濃度的對照品工作液,內標DPI289工作液質量濃度為484.3 ng·mL?1.

            (2)樣品預處理 取100 μL勻漿好的組織樣品,精密加入內標工作液10 μL,渦旋混勻,精密加入1%甲酸溶液200 μL,旋渦1 min,再加入1 mL二氯甲烷. 旋渦至完全乳化后再旋渦1 min,53 kHz超聲3 min,6000 r·min?1離心10 min,取出二氯甲烷層200 μL,室溫氮吹至干,殘渣加流動相200 μL復溶,15000 r·min?1離心10 min,取上清液至進樣瓶中,備用.

            (3)色譜條件 Agilent ponoshell EC-C18色譜柱(2.7 μm,50 mm×φ4.6 mm);流動相為甲醇?0.1%甲酸溶液體積比70∶30;流速0.5 mL·min?1;柱溫30 ℃;進樣量5 μL.

            (4)質譜條件 質譜電噴霧離子化(ESI),正離子模式. 多反應監測(MRM)定量:AP121 [M+H]+,m/z:530.3,定量/定性碎片離子,m/z=308.2/209.1;DPI289 [M+H]+,m/z:504.3,定量/定性碎片離子,m/z=282.2/209.1. 離子源參數為:氣簾氣(CUR):172.37 kPa,噴霧電壓(IS):4600.00 V,霧化溫度(TEM):600.00 ℃,霧化器(GS1):379.21 kPa,輔助氣(GS2):413.69 kPa,碰撞氣(CAD):Low. 質譜檢測電壓分別為:AP121,去簇電壓(DP):50.00 V/50.00 V,射入電壓(EP):3.50 V/3.50 V,碰撞池入口電壓(CEP):25.00 V/25.00 V,碎裂電壓(CE):27.00 V/49.00 V,碰撞室射出電壓(CXP):4.50 V/3.60 V;DPI289,DP:50.00 V/50.00 V,EP:3.50 V/3.50 V,CEP:25.00 V/25.00 V,CE:27.00 V/49.00 V,CXP:4.00 V/3.80 V.

          • 所有試驗數據均應用SPSS 19.0版軟件進行數據處理,以Mean±SD表示.

          • 方法學驗證內容參考文獻[17]設計.

          • 本試驗所建立的LC-MS/MS條件如下,AP121及內標DPI289在心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟組織中特異性良好,無明顯干擾峰,AP121及內標DPI289保留時間分別為1.28、1.67 min. 以肺臟組織為代表的特異性考察結果見圖2.

            圖  2  肺臟組織特異性

            Figure 2.  Specificity chromatogram of lung

          • 分別取大鼠空白心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟勻漿,加入AP121標準溶液,使各組織勻漿樣本中AP121的質量濃度分別為0.9951、3.980、15.92、63.69、254.8、1019 ng·mL?1. 以AP121峰面積和內標峰面積比值為縱坐標Y,AP121質量濃度為橫坐標X進行線性回歸,獲得AP121于各組織臟器中的回歸方程及相關系數見表1. 結果表明,AP121于各組織臟器中在0.9951~1 019 ng·mL?1范圍內線性關系良好.

            組織回歸方程相關系數
            心臟Y=1.79×10?2 X+0.0502×10?20.9964
            肝臟Y=1.87×10?2 X+0.0485×10?20.9983
            脾臟Y=1.89×10?2 X+0.275×10?20.9966
            肺臟Y=1.74×10?2 X?0.174×10?20.9984
            腎臟Y=1.74×10?2 X+0.208×10?20.9978

            表 1  各組織勻漿中AP121線性回歸方程

            Table 1.  Linear regression equations of AP121 concentrations in tissues

          • 日內、日間精密度與準確度結果表明和AP121質控樣本在大鼠各組織勻漿中的日內精密度RSD值為0.51%~13.72%,準確度在100.38%~113.25%范圍內,日間精密度RSD值為3.49%~13.22%,準確度在99.61%~107.83%范圍內,滿足生物樣品定量分析要求.

          • 處理低、中、高3個質量濃度的心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟組織質控樣品,每個質量濃度6份. 與對應質量濃度標準溶液比較,計算提取回收率,3個質量濃度各組織質控樣品的平均提取回收率分別為:心臟101.41%±2.10%,肝臟96.32%±7.88%,脾臟99.40%±8.43%,肺臟97.96%±3.93%,腎臟93.88%±2.49%;相對標準偏差RSD分別為:心臟2.07%,肝臟8.18%,脾臟8.48%,肺臟4.01%,腎臟2.65%. 結果表明,該方法的提取回收率均較高,回收率對不同質量濃度AP121分析檢測的影響一致,符合生物樣本分析檢測要求.

          • 處理低、中、高3個質量濃度的心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟組織質控基質樣品,每個質量濃度6份. 與對應質量濃度標準溶液比較,計算歸一化基質效應. 3個質量濃度各組織質控樣品的平均歸一化基質效應分別為:心臟98.91%±6.22%,肝臟104.23%±5.43%,脾臟102.62%±7.51%,肺臟105.55%±8.41%,腎臟104.98%±0.64%;相對標準偏差RSD分別為:心臟6.29%,肝臟5.21%,脾臟7.32%,肺臟7.97%,腎臟0.61%. 結果表明,基質效應對不同質量濃度AP121分析檢測的影響一致,符合生物樣本分析檢測要求.

          • 穩定性考察結果顯示,處理后心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟5種組織質控樣品于室溫放置24 h、2~8 ℃存放48 h后,測定質量濃度的相對標準偏差RSD為1.54%~8.17%,測定質量濃度和理論質量濃度的相對偏差RE為?11.02%~13.54%. 未處理組織質控樣品穩定性考察,5種組織質控樣品于2~8 ℃存放1 d、?20 ℃存放5 d后,測定質量濃度的相對標準偏差RSD為1.64%~6.01%,測定質量濃度和理論質量濃度的相對偏差RE為?12.47%~4.29%. 這些結果表明AP121在所考察的條件下穩定,符合生物樣品測定要求.

          • 大鼠灌胃給予AP121 Labrasol溶液19.32 mg·kg?1,藥物組織分布結果見表2、圖3、圖4.

            名稱組別t/hNo.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8$\bar x$±sRSD/%
            心臟 A 1 147.4 150.6 56.72 124.4 128.4 146.8 146.2 128.6±33.3 25.89
            B 4 99.57 607.3 294.5 203.1 104.8 138.6 251.0 242.7±176.8 72.85
            C 9 44.63 50.81 65.24 70.26 50.42 55.46 36.66 53.35±11.56 21.67
            肝臟 A 1 1345 1123 745.0 1552 638.4 670.9 479.8 936.3±405.2 43.28
            B 4 869.5 1523 1200 813.7 187.1 277.9 593.4 780.7±478.9 61.34
            C 9 93.73 90.78 128.7 196.7 51.78 28.11 21.12 87.27±61.75 70.76
            脾臟 A 1 79.89 103.2 44.26 110.8 112.3 112.5 93.47 93.77±24.89 26.54
            B 4 88.50 283.2 181.8 217.1 85.63 80.26 191.9 156.1±84.6 54.20
            C 9 34.93 31.29 48.57 50.30 31.06 28.00 24.25 35.49±10.09 28.43
            肺臟 A 1 199.1 268.6 142.6 2407 192.1 239.3 228.1 525.3±830.7 158.14
            B 4 242.9 1267 569.6 394.1 161.8 309.5 3611 936.6±1236 131.97
            C 9 67.62 67.69 87.35 73.72 66.86 81.09 48.99 70.47±12.24 17.37
            腎臟 A 1 80.88 88.31 34.27 88.40 80.90 86.32 89.26 78.33±19.74 25.20
            B 4 56.44 152.7 88.91 105.4 44.20 38.50 76.77 80.42±39.95 49.68
            C 9 22.21 19.87 24.18 26.45 18.87 19.73 16.20 21.07±3.46 16.42
            No.8為A、B、C組空白對照大鼠的組織樣本

            表 2  給藥后大鼠組織樣本中AP121的測定結果(n=7,$\bar x$±s

            Table 2.  Tissue concentrations of AP121 in rats after administration(n=7,$\bar x$±s(ng·mL?1)

            圖  3  大鼠5種臟器組織中AP121質量濃度時間曲線(n=7,$\bar x$±s

            Figure 3.  Tissue concentration-time curves of AP121 in five organs of rat (n=7,$\bar x$±s)

            圖  4  AP121 在大鼠5種臟器組織中不同時間點的分布(n=7,$\bar x$±s

            Figure 4.  The distributions of tissure concentration of AP121 at different time in five organs of rat

            各時間點分組(A、B、C)的空白大鼠5種臟器組織在3個時間點均未檢測出AP121. 說明在實驗過程中均未產生干擾或污染. 在1、4 h時間點,AP121肺臟中質量濃度個體差異大;在4 h時間點,AP121心臟中質量濃度個體差異大;在4、9 h時間點,AP121肝臟中質量濃度個體差異大. 在1 h時間點,AP121在組織中的質量濃度分布情況為:肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟;在4 h時間點,AP121在組織中的質量濃度分布情況為:肺臟>肝臟>心臟>脾臟>腎臟;在9 h時間點,AP121在組織中的質量濃度分布情況為:肝臟>肺臟>心臟>脾臟>腎臟. 除肝臟中AP121質量濃度在第1個時間點即達較高的質量濃度值外,其他4種臟器組織中AP121質量濃度在4 h達分布峰值,質量濃度先升高后降低,于9 h時各臟器組織中的AP121質量濃度大幅下降、且均低于1 h時的質量濃度值,各臟器中1 h質量濃度值分別為9 h質量濃度值的2.41~10.73倍. 且除肝臟外,4種臟器組織中的分布變化與前期藥代動力學研究中血藥質量濃度變化趨勢一致.

          • AP121可降低δ-受體代謝并明顯提高δ-受體活性,是全新結構的抗抑郁化合物. 該藥尚在臨床前研發階段,因此,其藥物代謝相關研究并無文獻資料借鑒參考. 本文建立了液相色譜?質譜法測定大鼠5種主要臟器中AP121的分析檢測方法,并對其口服給藥后在大鼠5種主要組織器官的分布規律進行研究評價. 本研究所建立方法靈敏、準確、可靠,可為該藥系統的藥代動力學評價提供技術支持,組織分布評價可為AP121的藥效和毒理學機制研究提供科學依據[18].

            研究結果提示,在本實驗設計條件下,除肝臟外其它4種臟器組織的AP121質量濃度在4 h達分布峰值,隨后組織中的AP121質量濃度下降,其中以肺臟中AP121質量濃度下降最快. 約4 h時AP121進入大鼠體內分布階段,肺臟、心臟、脾臟、腎臟中質量濃度分布升高,其中肺臟中藥物質量濃度高于肝臟及其它臟器. 肝臟中于1 h即達峰值,前期研究結果表明,此時AP121血藥質量濃度研究結果表明尚處于吸收相,隨后快速下降,這可能與肝臟是藥物代謝的主要臟器有關[19],藥物代謝轉化的具體情況有待進一步研究. 任一時間點大鼠肝臟、肺臟中的AP121質量濃度均遠高于其他3種組織,提示肝臟和肺臟可能是AP121的代謝轉化器官或作用的靶器官;AP121質量濃度在考察時間點于肺臟、心臟及肝臟中質量濃度個體差異大,提示后續藥物開發過程中,需關注藥物對肺臟、心臟及肝臟的個體影響差異,且需重點關注藥物對于肝臟和肺臟的影響. AP121于9 h時,各臟器組織中的AP121質量濃度均大幅下降、且均低于1 h時的質量濃度值,各臟器中1 h質量濃度值分別為9 h質量濃度值的2.41~10.73倍. AP121為難溶性藥物,溶解性是藥物吸收限速關鍵因素,制劑研究嘗試過不同的助溶劑,篩選后確定Labrasol作為制劑輔料,該輔料為難溶性藥物常用表面活性劑,具有較好的助溶效果,且在體內具有促滲效果,可以提高AP121經口途徑的絕對生物利用度. 另外,研究表明,一定濃度的Labrasol在回腸和結腸中能夠有效地抑制P-gp功能[20],故于AP121 Labrasol制劑后續研發過程中應對可能出現的藥物相互作用進行進一步研究. AP121選擇作用于抗抑郁活性δ-受體特定位置,在精神活動方面發揮作用[9-10],并且在短期內不出現耐受性,其在治療抑郁癥方面有發揮作用較快的潛力,具有較好研發前景.

        參考文獻 (20)

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